Bij iemand met sikkelcelziekte met ernstige klachten én bij wie deze klachten zich bij herhaling voordoen, kan het verstandig zijn maandelijkse bloedtransfusies te geven. Daarmee wordt een deel van het bloed van de patiënt en dus de afwijkende sikkelcelvormige rode bloedcellen vervangen door normale rode bloedcellen. Zo kunnen de klachten van iemand met een ernstige vorm van sikkelcelziekte sterk worden verminderd.
Het regelmatig toedienen van een bloedtransfusie heeft als nadelig gevolg dat er ijzerstapeling in het lichaam optreedt. IJzerstapeling kan op den duur schadelijk worden, waardoor behandeling met ontijzeringsmedicijnen (deferoxamine, deferipron, deferasirox/Exjade) noodzakelijk kan worden. Om de kans op ijzerstapeling te verminderen kan ook gebruik gemaakt worden van wisseltransfusies. Met wisseltransfusie wordt een deel van het bloed van een patiënt geruild met bloed van donoren. Hiermee worden cellen met HbS verwijderd en vervangen door cellen met HbA. Gevaarlijke bijverschijnselen zoals stijgingen van bloeddikte en ijzerstapeling zijn met wisseltransfusies veel minder. Met circa zes wisseltransfusies per jaar kunnen de crises bij een ernstige patiënt sterk worden verminderd.