Sikkelcrises kunnen gepaard gaan met hevige pijn. De belangrijkste pijler bij de behandeling van pijn bij sikkelcelziekte zijn een adequate pijnbestrijding, in combinatie met ruime vochttoediening. Van belang is de pijnstillers volgens een vast schema toe te dienen. Hiermee bereiken we dat de werkzame stof van de pijnstiller in een constante hoeveelheid in het lichaam aanwezig is. De pijn keert hierdoor niet telkens terug.
Bij een milde of matige crises is het nemen van paracetamol soms afdoende. Bij een ernstige crisis zijn soms sterke pijnstillende middelen nodig zoals morfine of een ander opiaat om de patiënt de nodige verlichting te geven.