De functie van het hemoglobine is het opnemen en loslaten van zuurstof. Bij sikkelcelziekte is het hemoglobine anders samengesteld dan bij gezonde mensen. Bij een laag zuurstofgehalte in het bloed verliezen de rode bloedcellen hun ronde vorm en krijgen de vorm van een halve maan of sikkel, vandaar de naam sikkelcelziekte.

De rode bloedcellen worden al na 30 dagen afgebroken in plaats van na de gebruikelijke 120 dagen en er ontstaat bloedarmoede. Door hun sikkelvorm hebben de cellen de neiging gemakkelijk in elkaar te haken. Bij sikkelcelziekte kunnen de kleine bloedvaten verstopt raken waardoor weefsels zuurstofgebrek krijgen en afsterven. Men spreekt dan van een sikkelcelcrisis.

Normale flexibele rode bloedlichaampjes kunnen ongestoord de fijne bloedvaatjes passeren (onderste aftakking). Sikkelcellen zijn star en deze verstoppen de bloedvaatjes (bovenste aftakking). Verstoppingen kunnen hevige pijn, koorts maar ook weefselschade veroorzaken. Naast sikkelcellen spelen ook de vaatwandcellen, witte bloedcellen, bloedstolling (stolsel) en ontstekingen een rol in het ontstaan van complicaties van sikkelcelziekte

Bij het sikkelen kunnen veel verschillende organen betrokken raken. De klachten van iemand met sikkelcelziekte hangen nauw samen met de plaats waar de bloedvaten verstopt raken. Deze verstoppingen kunnen optreden in de botten, de milt, de longen, de darmen de hersenen, de nieren, de penis en de ogen. Een ernstige complicatie is ook de zg pulmonale hypertensie. Dit is een abnormale verhoging van de bloeddruk in de longen. Bij pulmonale hypertensie zijn er vaten in de longen vernauwd waardoor de druk in de bloedvaten stijgt.